【会员动态】万邦德盐酸溴己新片助力抗“疫”之路

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发布日期:2020-08-11

编者言：

近日，伊朗研究团队发表了TMPRSS2抑制剂盐酸溴己新(Bromhexine Hydrochloride, BHH)用于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）临床研究结果（http://bi.tbzmed.ac.ir/，doi: 10.34172/bi.2020.27），研究发现，在疾病过程中早期开始使用盐酸溴己新进行治疗，可以有效地改善患者的临床状况，该项研究中：两组共78例具有相似人口学和疾病特征的患者，治疗组与标准组比较有显著优势，盐酸溴己新可降低治疗进展和终点指标的ICU转入率(2/ 39 vs. 11/ 39，P=0.006)、插管/机械通气率(1 / 39 vs. 9 / 39, P=0.007)和死亡率(0 vs. 5, P=0.027)，且试验过程中没有发生不良反应。当前国外疫情仍在肆意蔓延，而有效的治疗药物尚未确定，盐酸溴己新作为新冠防治药物，治疗效果好，安全非处方，价格低廉，群众可接受度高，可以在一定程度上缓解各国抗疫所带来的经济压力，也可进一步避免医疗资源分配问题。

正文：

【国际研究团队：已验证盐酸溴己新

治疗COVID-19有效】

近期，伊朗相关研究团队就对盐酸溴己新用于COVID-19的临床治疗进行了研究，该项开放性随机临床试验（注册号：IRCT20200317046797N4，https://irct.ir/trial/46969），从2020年4月18日至2020年5月19日招募患者，于2020年5月28日完成。共有78位患者入组^[1]。将受试者随机分为治疗组和非治疗组（每组39人），其中治疗组的平均年龄为58.4±13.7岁，标准组的平均年龄为61.1±16.1岁，该年龄段为COVID-19易感特征人群。标准组给予200mg/d的羟氯喹，治疗组在对照组基础上给予24mg/d（8mg,tid）盐酸溴己新用作对比治疗。

研究结果表明：

1、早期口服盐酸溴己新可降低COVID-19肺炎患者的ICU转入率，插管及机械通气率和死亡率。

如表1所示，含盐酸溴己新的治疗组中无患者死亡，只有2例患者被转入ICU，且只有1例患者接受插管/机械通气，而标准组中有5例患者死亡，有11例患者被转入了ICU，且有9例患者接受插管/机械通气。总体来看，治疗组的ICU转入率相较于标准组减少82%，插管/机械通气率减少89%，死亡率减少100%。

表1盐酸溴己新临床治疗COVID-19的研究主要指标

2、盐酸溴己新可以有效改善COVID-19患者的主要临床症

状盐酸溴己新治疗组的发热，呼吸困难，咳嗽及疲倦等临床症状发生率相较于标准组都有所减少，其中发热症状发生率减少100%，呼吸困难发生率减少93%，咳嗽发生率减少83%，疲倦症状发生率减少80%（如表2）。

3、盐酸溴己新可以降低COVID-19肺炎患者炎症因子CRP（C反应蛋白，炎症标志物，预测COVID-19感染严重程度的实验室指标之一）， LDH（乳酸脱氢酶，感染COVID-19病毒则水平升高，改善则恢复正常）及NLR（中性粒细胞-淋巴细胞比率，预测感染严重程度的另一实验室指标）水平。

4、整个试验过程中没有发生不良反应，表明盐酸溴己新治疗COVID-19的安全性较好。

表2盐酸溴己新临床治疗COVID-19的研究次要指标

【抗击新冠国际研究进展】

已知TMPRSS2 / ACE2途径为病毒感染人体主要通路，国际上已公认有效的预防病毒的药物必须至少包含TMPRSS2蛋白酶抑制剂或竞争性病毒ACE2结合抑制剂。曾被美国、巴西总统“带货”的羟氯喹就被曾寄予过极大的希望，而多项研究表明，氯喹与羟氯喹无法抑制TMPRSS2改造的Vero细胞新冠病毒感染，也无法降低实验动物体内的病毒载量，甚至在预防性方面都无法起到组织感染作用 [2,3]。

作为抗疫情新希望的TMPRSS2蛋白酶抑制剂也备受关注，国际上包括德国、丹麦、墨西哥、斯洛文尼亚等多个研究团队相继在临床试验公布网站上发布了有关TMPRSS2抑制剂预防和治疗COVID-19的临床研究信息，如盐酸溴己新、Camostat等。Camostat虽然有强烈抑制TMPRSS2蛋白酶作用，但是其有效性尚未在临床上得到证实；而盐酸溴己新在最近的研究报道中表现出良好有抗SARS-CoV-2的潜力。盐酸溴己新作为一种祛痰药，可在体外强烈抑制TMPRSS2蛋白酶（EC50：0.75uM）几乎没有副作用，能够促进肺中内源性活性物质的释放和维持肺泡功能以及促进痰液排除，还有研究报道盐酸溴己新可以通过对脂肪酶抑制来防止一些病原入侵[4，5]。万邦德关于盐酸溴己新片针对COVID-19治疗的人体临床研究试验（注册号：NCT04273763）也指出盐酸溴己新从需吸氧天数有较大优势提示对肺损伤有保护作用；肝损伤大幅减少提示有某种机制的肝保护作用；服用与不服用溴己新两组提前出院比例差距明显（66.67% vs 16.67%）。

【盐酸溴己新的临床作用机制】

1、抗病毒作用

由于SARS-CoV-2主要依赖跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）蛋白酶进入细胞，通过S蛋白先与细胞膜上的ACE2结合，然后TMPRSS2去切割S蛋白完成进入。抑制TMPRSS2，可以阻止或减少SARS-CoV-2进入细胞，从而减少病毒的感染和传播（从机制看抑制越早开始越好）；TMPRSS2 还在宿主细胞高尔基体或质膜上对新病毒外壳蛋白进行剪切，对病毒成熟和释放起到关键作用。盐酸溴己新及其代谢物氨溴索能够阻断ACE2与S蛋白的相互作用并且抑制TMPRSS2蛋白酶活性，防止病毒感染。

图4：病毒侵入宿主细胞壁及盐酸溴己新阻止病毒转染的方式

2、化痰护肺抗炎作用

有研究表明许多新冠肺炎死亡患者都有气管被粘液堵住，临床上缺氧的表现，盐酸溴己新可作用于支气管腺体促使黏液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘多糖纤维分化裂解；抑制黏液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，降低粘稠度，从而显著降低痰量，改善痰液质量并易于咳出，能够显著改善新冠肺炎所引起的咳嗽、呼吸困难等临床症状，能够有效保护肺部损伤[6-8]。

盐酸溴己新影响II型肺泡细胞的代谢，刺激II型肺泡细胞分泌肺泡表面活性物质，可能导致肺泡内磷脂分泌增加，增强肺粘液纤毛清除，从而达到降低肺泡表面张力，抗病毒，抗炎，稳定肺泡大小等作用[9,10]。

【万邦德盐酸溴己新片-国内首家通过一致性评价品种】

万邦德盐酸溴己新片是唯一列入中国上市药品目录集的国内首家通过一致性评价的溴己新品种，是非处方药、国家医保、国家基药目录品种，是临床化痰类非处方药物的先头产品，在支气管肺炎、毛细支气管肺炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、呼吸道感染、尘肺病等呼吸系统疾病治疗方面具有广泛应用，被国内外众多权威临床指南、专家共识及临床路径释义所收录和推荐。万邦德是盐酸溴己新片国家药典标准起草单位。

万邦德制药集团盐酸溴己新片连续获得2017-2018年度中国非处方药产品综合统计排名化学药—止咳化痰类第三名（作用类别：祛痰类药品）；并于2019度再次入围该项榜单荣获化学药—止咳化痰类第二名（作用类别：祛痰类药品）；多年在口服溴己新品种中排名第一！

参考文献：

【1】Khalil Ansarin, Ramin Tolouian, Mohammadreza Ardalan, et al.Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial[J].Biolmpacts, 2020, 10(4), 209-215.

【2】Hoffmann, M., Mösbauer, K., Hofmann-Winkler, H., et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2575-3

【3】Dr. Depfenhart, Markus & Villiers, Danielle & Lemperle, Gottfried & Meyer, Markus & Somma, Salvatore. (2020). Potential new treatment strategies for COVID-19: is there a role for bromhexine as add-on therapy?. Internal and Emergency Medicine. 10.1007/s11739-020-02383-3

【4】Maggio R., et al. Repurposing the mucolytic cough suppressant and TMPRSS2 protease inhibitor bromhexine for the prevention and management of SARS-CoV-2 infection [J]. Pharmacological Research (2020), 157, 104837

【5】Stepanov, Dmitry & Lierz, Peter. (2020). Bromhexine Hydrochloride: Potential Approach to Prevent or Treat Early Stage COVID-19. 10.31226/osf.io/j4ut2.

【6】刘茜,王荣帅,屈国强,等.新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告 [J].法医学杂志.2020.36(1):1-3.

【7】杨斌斌,朱月玲.儿童与成人新型冠状病毒肺炎(COVID-19)流行病学与治疗的现状分析[J/OL].西安交通大学学报(医学版):1-10[2020-02-21].

【8】杨勇, 沈浩, 赵山美子, 等. 溴己新治疗新型冠状病毒肺炎的潜在机制分析[J]中国药学杂志https://mp.weixin.qq.com/s/v7GaAPq4jjvSNUxP2GMDNg

【9】Crimi P, Zupo S, Mantellini E, et al. The effect of bromhexine on phospholipid concentration in bronchial and bronchoalveolar lavage. Panminerva Med. 1986;28(3):303–305.

【10】Gil J, Thurnheer U. Morphometric evaluation of ultrastructural changes in type II alveolar cells of rat lung produced by bromhexine. Respiration. 1971;28(5):438–456. doi:10.1159/000192830

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